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仁济沈南团队《自然通讯》新研究:同卵双胞胎红斑狼疮发病率远大于异卵双胞 ...

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发表于 2021-1-9 20:23:31 | 显示全部楼层 |阅读模式


1 月 8 日,国际权威期刊《Nature Communications》在线发表了上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病学研究所沈南教授团队最新研究成果。该研究整合了表观遗传学、3D 基因组学及 CRISPR 技术,阐明了在红斑狼疮(SLE)发病关键通路中起重要调控作用的非编码 RNA 在特定免疫细胞亚群中异常表达的分子遗传学机制,为今后系统鉴定大量 SLE 非编码遗传因子的生物学功能及发展细胞特异性干预手段提供了新的研究范式。


沈南介绍,SLE 是一种多发于女性,能够造成多个器官受损的慢性自身免疫性疾病,严重者可危及生命。但是该病的病因不明,而且目前缺乏有效的治愈手段。大量研究提示,遗传和环境因素与该病的发生密切相关,比如在 SLE 患病人群中,同卵双胞胎的发病概率要远远大于异卵双胞胎。因此,对决定遗传的基因组功能进行研究将有助于揭示 SLE 的发病机制,开发新的预防和治疗手段。
沈南团队一直聚焦于遗传和 SLE 的相关研究。近年来,利用传统的一代测序和先进的二代测序以及外显子测序等手段,发现了多个与 SLE 相关的疾病易感基因和位点,相关研究证实了 SLE 的遗传易感性,并得到了国际同行的证实和广泛关注。但是目前的研究显示许多疾病易感位点作为遗传标签而不是功能性的疾病位点存在,只有确定功能性的遗传易感位点,解析其中的分子机制,才能为疾病的早发现,早诊断和治疗提供新的思路。相关研究也一直是遗传学领域研究的热点和难点。
在人类基因组中,非编码序列占据 99%,但这些非编码序列并不是没有功能的。比如增强子,作为非编码序列的一部分,决定了基因能在哪一种细胞中表达以及细胞分化的命运。有趣的是,遗传发现的狼疮遗传易感位点大多位于非编码区,而且位于增强子区域。基于上述发现,研究人员猜想位于增强子区域的疾病易感位点可能作为一个标签,提示基因组中哪些疾病易感位点是有功能的,哪些调控区域能够参与 SLE 发病的发生发展。
为此,研究人员首先综合利用遗传学、表观组学、高通量测序技术等多组学技术确定具有潜在调节功能的疾病易感位点。之后采用 3D 基因组学,基因编辑技术在细胞系,不同原代免疫细胞和人源化小鼠体内对疾病易感位点进行编辑,发现定位于基因间的 rs2431697 所在的增强子通过特别的染色体三维结构在单核细胞内特异性参与调控 miR-146a 表达,而且不同等位基因差异性影响转录因子的结合和染色体开放状态,精细调控狼疮致病基因的表达。更为重要的是,研究人员发现进一步通过 CRISPR 激活系统导入狼疮患者的外周血细胞,可以靶向作用于遗传易感位点所在的增强子来特异性升高单核细胞内 miR-146a 的水平从而有效阻断狼疮病人干扰素通路的异常活化。
该研究展示了一种筛选功能性疾病易感位点和功能性调控元件的策略,并将自身免疫性疾病风险遗传变异与自身免疫性疾病病因联系起来,为自身免疫性疾病的治疗提供了新的方向和靶点。
据悉,上海交通大学医学院仁济医院沈南教授为本文通讯作者,仁济医院侯国俊博士和美国辛辛那提儿童医学中心 Isaac T.W. Harley 博士为本文共同第一作者。这项工作得到国家自然科学基金,国家人类遗传资源共享服务平台,上海市重点医学中心建设项目的支持。
栏目主编:顾泳 本文作者:黄杨子 文字编辑:顾泳

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